4 Giugno 2026
Approfondimenti

Vaccini mRNA contro il Covid e mortalità a lungo termine, i risultati dello studio su 29 milioni di persone

11 minuti di lettura Redazione

di Fabio Verrecchia

Da anni circolano narrazioni allarmistiche su presunte morti improvvise attribuite ai vaccini mRNA contro il COVID-19.Un ampio studio di coorte francese, pubblicato il 4 dicembre 2025 su JAMA Network Open, offre un’occasione per verificarne la sicurezza. La ricerca, condotta su quasi 29 milioni di individui seguiti dal 2021 al 2025, rappresenta uno degli studi osservazionali più estesi mai realizzati sulla sicurezza a lungo termine dei vaccini mRNA. La coorte comprendeva 22,7 milioni di persone vaccinate e 5,9 milioni di non vaccinate, tutte di età compresa tra 18 e 59 anni, con un follow-up mediano di 45 mesi. Lo scopo è stato proprio quello di rispondere alla domanda: «I vaccini a mRNA contro il COVID-19 sono associati a un rischio a lungo termine di mortalità per qualsiasi causa?»

I risultati

Nel periodo di follow-up di 45 mesi si registrano 0,4% di decessi tra i vaccinati e 0,6% tra i non vaccinati. L’hazard ratio (rapporto di rischio di morte nel tempo tra i due gruppi) ponderato (rispetto alle seguenti variabili: età, sesso area di residenza, deprivazione sociale, copertura assicurativa, storia di COVID grave e presenza di patologie concorrenti croniche) per mortalità per qualsiasi causa nei vaccinati rispetto ai non vaccinati è 0,75 (IC 95%: 0,75-0,76), corrispondente a una riduzione del 25% a parità delle variabili considerate. 

L’hazard ratio ponderato per le morti da COVID-19 grave in ospedale è di 0,26 (IC 95%: 0,22-0,30), che corrisponde ad una riduzione del 74% rispetto alle persone non vaccinate. Anche scorporando dall’analisi le morti per COVID-19, si osserva un hazard ratio ponderato di 0,76 (IC 95%: 0,75-0,77), corrispondente a una riduzione del 24%. 

Le cause di morte analizzate sono basate sul sistema internazionale chiamato ICD-10 e sono: tumori maggiori, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie, malattie del sistema nervoso, disturbi psicologici e cause esterne come incidenti e suicidi. In tutte le categorie, i vaccinati mostrano tassi di mortalità inferiori rispetto ai non vaccinati. Per i tumori, l’hazard ratio ponderato è 0,85 (IC 95%: 0,83-0,88), per le malattie cardiovascolari è 0,76 (IC 95%: 0,73-0,79), e per le cause esterne è 0,78 (IC 95%: 0,75-0,81). 

Non emerge alcun segnale di aumentato rischio per miocarditi, nonostante queste siano eventi avversi rari associati ai vaccini mRNA in alcuni sottogruppi, particolarmente giovani maschi. 

La proporzione di morti per COVID-19 sul totale delle morti è diminuita progressivamente nel tempo in entrambi i gruppi, come atteso con l’evoluzione della pandemia e l’emergere di varianti meno letali.

In ogni sottogruppo considerato, non si evidenzia alcun eccesso di mortalità dei vaccinati rispetto ai non vaccinati.

L’andamento nel tempo

I ricercatori hanno utilizzato un secondo approccio metodologico chiamato “serie di casi auto-controllati” o SCCS (self-controlled case series). Si tratta di un design di ricerca in cui ogni persona osservata nello studio è confrontata con sé stessa in due momenti diversi, cioè prima della esposizione e dopo l’esposizione. Questo metodo viene adottato per minimizzare l’influenza di fattori confondenti insiti nel controllo tra persone diverse. Con questo metodo si calcola il rischio relativo, cioè l’incidenza dell’evento nei periodi di rischio post esposizione rispetto ai periodi di controllo pre esposizione, presupponendo che fattori confondenti, per esempio stili di vita, rimangano costanti nei due periodi osservati. Il vantaggio fondamentale di tale approccio è che riduce il “bias del vaccinato sano” in maniera alternativa rispetto agli aggiustamenti statistici. Non importa se le persone che scelgono di vaccinarsi siano mediamente più sane o più attente alla salute, poiché ogni persona viene confrontata solo con sé stessa in momenti diversi, non con altre persone. 

Si tratta di un metodo considerato affidabile (anche se non infallibile) per identificare effetti avversi acuti (poiché controlla automaticamente per tutti i fattori confondenti che rimangono fissi nel tempo all’interno dello stesso individuo) che si manifestano nei giorni o nelle settimane immediatamente successive a un intervento medico, come una vaccinazione. Confrontando i tassi di mortalità nei sei mesi immediatamente post-vaccinazione con periodi di controllo, l’incidenza relativa risulta 0,71 (IC 95%: 0,69-0,73), indicando una riduzione della mortalità del 29% nei periodi successivi alla vaccinazione. 

Per essere ancora più precisi, i ricercatori hanno analizzato separatamente i risultati per le diverse dosi e per diverse cause di morte. Dopo la prima dose, la riduzione della mortalità è del 35% (incidenza relativa 0,65), dopo la seconda dose del 24% (incidenza relativa 0,76), e dopo la terza dose del 20% (incidenza relativa 0,80). Anche guardando cause specifiche come tumori, malattie circolatorie o cause esterne (incidenti, traumi), non emerge alcun segnale di aumentato rischio nei periodi immediatamente post-vaccinazione. L’unica eccezione, ovviamente, è la marcata riduzione delle morti per COVID-19, con un’incidenza relativa di 0,39, confermando l’efficacia protettiva immediata dei vaccini. Nel totale dello studio a breve termine si sono registrati 60.997 decessi tra maggio 2021 e luglio 2022, con le principali cause rappresentate da tumori (32,1%), cause esterne (17,1%) e malattie circolatorie (10,1%).

La suddivisione del follow-up in periodi di tre mesi mostra che l’associazione protettiva è più forte nei primi mesi post-vaccinazione, con hazard ratio ponderato di 0,61 (IC 95%: 0,58-0,64) tra i 6 e i 9 mesi di follow-up, e si attenua gradualmente nel tempo, stabilizzandosi attorno a 0,80 dopo circa 15 mesi e raggiungendo 0,79 (IC 95%: 0,75-0,82) tra i 39 e i 42 mesi. Gli autori affermano che questo andamento atteso riflette la naturale diminuzione dell’immunità nel tempo e la necessità di dosi di richiamo.

Differenze tra vaccini

Le analisi stratificate per tipo di vaccino mostrano che il BNT162b2 di Pfizer ha un hazard ratio ponderato a 45 mesi di 0,73 (IC 95%: 0,72-0,74), mentre l’mRNA-1273 di Moderna riporta un hazard ratio ponderato di 0,88 (IC 95%: 0,87-0,90): gli autori affermano che la differenza tra i due vaccini potrebbe essere legata a diversi profili di somministrazione, timing delle campagne vaccinali o caratteristiche delle popolazioni che hanno ricevuto preferenzialmente un vaccino rispetto all’altro. La stratificazione per periodo di introduzione del pass sanitario rivela che l’associazione è più forte nel periodo precedente l’introduzione dell’obbligo, con hazard ratio ponderato di 0,69 (IC 95%: 0,67-0,71) contro 0,93 (IC 95%: 0,91-0,95) nel periodo successivo al 12 luglio 2021. Questo probabilmente riflette il fatto che chi sceglieva di vaccinarsi spontaneamente nelle prime fasi era mediamente più motivato e attento alla salute rispetto a chi si vaccinava successivamente per obbligo o convenienza sociale.

Il problema del “vaccinato sano”

Un aspetto metodologico chiave riguarda il cosiddetto healthy vaccinee bias, ovvero il bias del vaccinato sano. Si tratta della tendenza delle persone più attente alla propria salute a vaccinarsi maggiormente, il che potrebbe far sembrare i vaccini più efficaci di quanto non siano realmente, semplicemente perché chi si vaccina è già più sano in partenza. Per minimizzare il rischio di impatto sui risultati di questo fattore confondente, gli autori hanno impiegato specifiche strategie metodologiche.

Innanzitutto, per verificare se i risultati potessero essere influenzati da fattori confondenti non misurati, i ricercatori hanno utilizzato i cosiddetti “controlli negativi”, analizzando le ospedalizzazioni per traumi e infortuni involontari, come cadute, incidenti stradali e infortuni domestici. Si tratta di eventi che, evidentemente, non possono essere causati dal vaccino in alcun modo, ma che riflettono differenze di comportamento e di condizioni socioeconomiche tra i gruppi. La logica è questa: se i vaccinati mostrassero tassi molto più bassi anche per eventi completamente indipendenti dalla vaccinazione, significherebbe che esiste un forte confondimento residuo, cioè che le differenze osservate dipendono da caratteristiche non misurate dei due gruppi e non dal vaccino stesso.

L’hazard ratio ponderato per questi controlli negativi è 0,79, indicando che i vaccinati hanno avuto circa il 21% in meno di ospedalizzazioni per traumi, infortuni, cadute eccetera rispetto ai non vaccinati. Parliamo di variabili che con alta probabilità non andrebbero associate ai vaccini, pertanto non dovrebbe nemmeno emergere una differenza significativa tra i gruppi “vaccinati” e “non vaccinati”; tuttavia il controllo negativo ha messo in evidenza che anche rispetto a tali variabili “neutre” permane una differenza di circa il 20% tra i due gruppi, quantitativamente simile o uguale a quella relativa a tutte le cause di morte. Quindi gli autori sottolineano che la differenza emersa (tra vaccinati e non) rispetto a tutte le cause di morte, indica l’inesistenza di una moria e che le cause delle differenze sono da imputare a variabili ancora da individuare, alcune delle quali (riguardo i vaccinati) potrebbero essere: maggiore attenzione alla salute, adozione di comportamenti “sani”, l’appartenenza a categorie socio-economiche che garantiscono una salute migliore e altre variabili.

L’E-value: quanto dovrebbe essere forte un fattore confondente nascosto?

Gli autori hanno anche calcolato l’E-value, un indice statistico che quantifica l’intensità che un ipotetico fattore confondente (non misurato o sconosciuto) dovrebbe avere per annullare completamente l’associazione osservata. Questo valore risulta pari a 1,99, con un limite inferiore dell’intervallo di confidenza (IC) di 1,97. L’IC è un intervallo di valori, con un certo livello di probabilità (solitamente il 95%), si ritiene contenga il vero valore del parametro della popolazione che si sta studiando; in sostanza, fornisce un’idea della precisione della stima ottenuta dal campione. In tale contesto, il fatto che l’intero intervallo di confidenza (il cui limite inferiore è 1,97) sia superiore a 1 suggerisce che l’associazione non può essere completamente spiegata da un fattore confondente di forza inferiore a 1,97. In parole semplici, indica che per annullare completamente il risultato osservato (cioè una mortalità inferiore nei vaccinati), sarebbe necessario un confondente con un’associazione molto forte che giustifichi la differenza di mortalità osservata tra vaccinati e non vaccinati. 

 I limiti dello studio

Gli autori dello studio hanno esplicitamente esposto in dettaglio i limiti della loro ricerca, sottolineando l’impossibilità, nonostante gli aggiustamenti estensivi, di controllare tutti i fattori che differenziano vaccinati e non vaccinati, come stili di vita dettagliati, aderenza a screening preventivi, qualità dell’accesso alle cure o atteggiamenti psicologici verso la salute. Hanno evidenziato che le certificazioni di morte possono contenere errori o ambiguità, particolarmente per quanto riguarda l’attribuzione causale al COVID-19, che può essere sottostimata o sovrastimata a seconda dei periodi e delle pratiche locali. Hanno ricordato che lo studio riguarda specificamente la popolazione francese adulta sotto i 60 anni e che i risultati potrebbero differire in popolazioni con diversi profili demografici, epidemiologici o sistemi sanitari. Infine, hanno anche specificato che il follow-up copriva diversi periodi caratterizzati da diverse varianti di SARS-CoV-2, che potrebbero influenzare l’efficacia vaccinale e il rischio di mortalità.

 Il contesto bibliografico più ampio

Lo studio francese si inserisce dunque in un contesto scientifico più ampio che sta progressivamente chiarendo il profilo di sicurezza dei vaccini mRNA. Ricerche analoghe condotte in altri paesi, inclusi Regno Unito, Israele, Stati Uniti e paesi scandinavi, hanno prodotto risultati sostanzialmente concordanti: non compare alcun segnale di aumento della mortalità tra i vaccinati. Le miocarditi post-vaccinazione, reali e documentate, sono eventi rari che generalmente risultano lievi e autolimitanti, con recupero completo nella maggior parte dei casi. La letteratura riporta che il rischio di miocardite è sostanzialmente più elevato dopo infezione naturale da COVID-19 rispetto alla vaccinazione, un dato spesso trascurato nelle discussioni pubbliche.

In conclusione, il paper offre evidenze robuste che i vaccini mRNA contro COVID-19 non sono associati ad aumenti della mortalità generale nella popolazione adulta sotto i 60 anni, nemmeno dopo quasi quattro anni di follow-up. Al contrario, la vaccinazione è associata a riduzione della mortalità sia COVID-19-specifica sia per tutte le cause. Tuttavia, poiché persistono segnali che indicano confondimento residuo (i controlli negativi mostrano vantaggio per i vaccinati), l’associazione protettiva per tutte le cause va ulteriormente indagata.

La valutazione critica delle affermazioni sulla sicurezza vaccinale richiede l’esame di evidenze solide, metodi trasparenti e dati verificabili su larga scala. Quando tali condizioni sono soddisfatte, come nel caso dello studio qui discusso, le conclusioni appaiono chiare: i vaccini anti COVID ad mRNA non hanno accorciato la vita dei vaccinati.

Gli autori stessi ci ricordano che le curve osservate riflettono sia la protezione diretta contro il COVID-19 grave e le sue sequele, sia altre differenze a livello sociale, sanitario, psicologico ed economico e che a livello di popolazione l’impatto dei vaccini sulla mortalità è stato protettivo, non dannoso.

Da questo momento la comunità scientifica avrà modo sia di approfondire i molti dati offerti dai ricercatori francesi sia di verificare le domande ancora senza risposta. Per i cittadini vale sempre la raccomandazione della verifica con il proprio medico che saprà estrarre da uno studio di popolazione le indicazioni per il singolo caso.

Fonti aggiuntive

Miocarditi post-vaccinazione:

Rischio miocardite: vaccinazione vs infezione:

Studi internazionali:

Tabelle Studio JAMA

Foto da Pixabay