Omeopatia: gli studi clinici

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Quali sono i passi che deve compiere un farmaco prima di essere messo in commercio? Che cos’è un trial clinico? Come viene progettato? Testo adattato da Sulla scena del mistero, Sironi Editore, 2010 di Stefano Bagnasco, Andrea Ferrero e Beatrice Mautino.

Le basi teoriche dell’omeopatia sono incompatibili con le attuali conoscenze mediche e scientifiche. In base a ciò che sappiamo di fisica, chimica e medicina e farmacologia, l’omeopatia non può funzionare. Questo è sufficiente per dire che l’omeopatia non funziona? In realtà no. È un buon motivo per essere scettici, ma non è sufficiente per dire a priori che l’omeopatia non può funzionare. L’omeopatia potrebbe agire in base a qualche principio ancora sconosciuto o ancora non ben compreso.

D’altra parte, molte persone che hanno provato l’omeopatia dicono che con loro è stata efficace, così come molti omeopati dicono che la loro esperienza clinica ne dimostra chiaramente l’efficacia. Questo è sufficiente per dire che l’omeopatia funziona? Nemmeno. Se sono stato meglio dopo avere provato l’omeopatia, le possibili cause sono diverse:

  • La terapia è davvero efficace
  • Insieme alla terapia ho cambiato abitudini
  • Sarei guarito anche senza fare niente
  • La diagnosi era sbagliata e in realtà non ero malato
  • La fiducia nella terapia mi ha aiutato a guarire
  • Il disturbo è rimasto, ma sono più tranquillo e gli do meno peso

I fattori che determinano il nostro personale stato di salute sono molteplici e interagiscono fra di loro. Lo stesso prodotto con cui io mi sono trovato benissimo può essere una completa delusione per mia cognata o per il mio collega. L’unico modo per capire se un farmaco è realmente efficace è quello di abbandonare i casi singoli e iniziare a fare prove su molte persone, usando il metodo statistico, e stando attenti ad evitare tutti i trabocchetti che possono portarci a dare risposte sbagliate.

Le fasi

Nel caso degli studi sui farmaci, le sperimentazioni cliniche (successive agli studi preliminari in vitro e su animali) si dividono generalmente in quattro fasi:

Nella fase 1 i ricercatori mettono alla prova per la prima volta un farmaco o una terapia sperimentale in un piccolo gruppo di persone (20-80) per valutarne la sicurezza, determinare un dosaggio adeguato e identificare gli effetti collaterali.

Nella fase 2 il farmaco sperimentale o il trattamento è fornito a un gruppo di persone più grande (100-300) per verificare in modo preliminare la sua efficacia e valutarne ulteriormente la sicurezza (non tossicità).

Nella fase 3 il farmaco sperimentale o il trattamento viene dato a grossi gruppi di pazienti (1000-3000) per confermarne l’efficacia, controllare gli effetti collaterali, confrontarlo con i trattamenti usati comunemente e raccogliere informazioni che permetteranno di usarlo in modo sicuro.

Nella fase 4, studi successivi alla commercializzazione delineano informazioni aggiuntive, compresi i rischi e i benefici del farmaco e il suo uso ottimale. La cosiddetta farmacovigilanza permette di identificare anche gli effetti indesiderati meno frequenti, quelli che magari si verificano una volta ogni diecimila.

Ma perché è necessario sperimentare il farmaco su un numero così alto di persone?

Statistica

Partiamo da un esempio concreto: prendiamo un medico che debba studiare l’efficacia di un farmaco contro l’influenza. Il nostro medico prenderà un paio di persone malate di influenza e somministrerà loro il farmaco, per poi osservarle e studiarne gli eventuali miglioramenti.
Vi fidereste di un farmaco testato in questa maniera? Se siete prudenti, no. Il miglioramento nello stato di salute potrebbe essere dovuto a uno dei fattori visti prima. Per mettersi al sicuro da errori di questo genere, il nostro medico fornirà il farmaco a un grande numero di pazienti. Potrà essere sicuro dell’efficacia del farmaco solo quando avrà un campione abbastanza grande da essere abbastanza sicuro che l’effetto non sia dovuto al caso.
Ecco la prima caratteristica del nostro esperimento: sarà un esperimento statistico.

I controlli

Ma non basta. Il solo fatto di assumere un farmaco può dare un beneficio indipendentemente dal contenuto del farmaco (succede anche se si ingerisce una pillola di zucchero credendo che sia una medicina): questo fenomeno viene chiamato effetto placebo. Per essere sicuro che i benefici del farmaco siano dovuti anche al suo principio attivo e non solo all’effetto placebo il medico non si limiterà a contare quanti pazienti registrano miglioramenti nel gruppo a cui ha somministrato il farmaco, ma farà la stessa cosa in un secondo gruppo a cui fornisce un prodotto che ha lo stesso aspetto del farmaco ma non contiene alcun principio attivo.

Nel gergo scientifico questo si chiama “usare un campione di controllo”, e la reale efficacia dell’antibiotico sarà data dalla differenza tra il numero di pazienti che stanno meglio nel gruppo trattato con il farmaco e in quello trattato con il placebo (il gruppo di controllo).

Protocollo cieco e doppio cieco

Ma non è ancora finita. Il nostro medico spera che il farmaco che sta provando funzioni, a maggior ragione se si tratta, per esempio, di una molecola che ha sintetizzato lui stesso e che potrebbe aiutare a curare una grave malattia.
Questo fenomeno viene definito “effetto sperimentatore” ed è l’involontaria preferenza che un ricercatore ha per un particolare risultato della sua ricerca, ad esempio perché dimostra una teoria a lui cara o conferma una precedente misura. In conseguenza di questo, del tutto inconsciamente, il ricercatore sarà portato a sovrastimare il numero dei pazienti guariti nel gruppo che sa di aver trattato con il farmaco e a sottostimarlo in quello di controllo.

Ma un bravo scienziato che sa fare il suo mestiere sa bene che, dopo mesi passati a esaminare pazienti sarà anche lui implacabilmente colpito dall’effetto sperimentatore. Per fortuna nella cassetta degli attrezzi degli scienziati c’è un arnese pensato proprio per mettersi al sicuro da questo tipo di errori: il “protocollo cieco”. Se lo scienziato visita i pazienti senza sapere se sta esaminando il gruppo trattato con il farmaco o il controllo non potrà in alcun modo lasciarsi influenzare dai suoi preconcetti o dalle sue aspettative. Nel caso più semplice basta delegare il compito a un collega senza dirgli quale sia il gruppo trattato, a patto naturalmente che non sia possibile indovinarlo: per esempio perché il numero dei pazienti guariti nelle due condizioni è talmente diverso da rendere ovvia l’identificazione. In questi casi si dovrà inventare un protocollo un po’ più complicato, ma il principio rimane lo stesso.

Quando si ha a che fare con persone (o animali) bisogna rendere “ciechi” anche i soggetti del trattamento per evitare che si facciano influenzare dalla fiducia nel farmaco. In pratica, nello sperimentare un farmaco né lo sperimentatore, né il paziente devono sapere che cosa si sta assumendo. Si parla quindi di “doppio cieco

E i bambini? e gli animali?  La letteratura scientifica dimostra che l’effetto placebo esiste anche nei bambini più piccoli, dove è mediato dalle madri. Una madre in ansia trasmetterà la sua paura e la sua agitazione al bambino, mentre se tranquillizzata, per esempio perché gli può somministrare un rimedio di cui si fida, avrà un effetto calmante sul bambino stesso.
Un discorso analogo vale per gli animali d’affezione nei quali l’effetto placebo è ampiamente dimostrato e inoltre si somma all’effetto sperimentatore perché raramente gli esperimenti sugli animali sono condotti in doppio cieco.

Significatività

C’è ancora un altro problema. Come facciamo a essere certi che il risultato di un esperimento non dipenda dal caso? Ossia, come facciamo a sapere che i pazienti del gruppo trattato sono guariti di più grazie al farmaco e non a un colpo di fortuna nella selezione dei pazienti? Dobbiamo misurare la significatività statistica dell’esperimento.
Torniamo all’esempio del farmaco contro l’influenza e supponiamo di voler misurare quanti giorni ci mettono i pazienti dei due gruppi a guarire. Guardando per ora solo il gruppo di controllo, troveremo che ognuno ci metterà un tempo diverso a smettere di starnutire. Diciamo per esempio che in media ci mettano sei giorni; questo non vuol dire che tutti ce ne metteranno esattamente sei. Ce ne saranno certamente alcuni, magari molti, che ci metteranno proprio sei giorni, poi un po’ meno che ce ne metteranno cinque oppure sette, ancora meno solo quattro o magari otto eccetera. Che cosa ci aspettiamo dal gruppo che ha preso il farmaco? Anche qui, non tutti ci metteranno lo stesso tempo a guarire, ma in media, ammesso che il medicinale funzioni, dovrebbero fare più in fretta di quelli del gruppo di controllo. Per esempio potrebbero metterci in media tre giorni (invece di sei), ma anche qui ce ne sarà qualcuno che ce ne metterà solo due, oppure quattro o cinque. Se il nostro farmaco non serve a niente, invece, la media dovrebbe essere la stessa. L’industria farmaceutica che ha pagato la ricerca, però, ha molta fretta di concludere, o magari ha sganciato pochissimi soldi per fare l’esperimento. Potremo permetterci un campione di soli sei pazienti: tre a cui dare il medicinale e altri tre per il gruppo di controllo. Troveremo per esempio che i pazienti a cui ho dato il medicinale guariscono mediamente in poco meno di quattro giorni, quelli del gruppo di controllo in sette. Possiamo pubblicare tranquillamente il nostro risultato?
Purtroppo no.

Con così pochi soggetti nel campione, la probabilità che la differenza tra i due gruppi sia dovuta al caso e non alla reale efficacia del medicinale è troppo alta: si dice (eccoci arrivati al punto) che il risultato non è statisticamente significativo.

Se però selezioniamo un numero abbastanza grande di soggetti, diminuisce la probabilità che una gran parte di essi guarisca per caso in un tempo sensibilmente diverso da quello necessario di solito. È molto meno probabile selezionare casualmente diciamo cento soggetti tutti particolarmente resistenti al raffreddore piuttosto che due o tre: la significatività statistica dipende perciò dal numero dei soggetti coinvolti nell’esperimento.

Quando potremo dire che il nostro esperimento è significativo? Niente è significativo in assoluto. Siamo noi a decidere quanto convincente debba essere l’esperimento per farci concludere che lo sciroppo funziona davvero, o per lo meno ammettere che vale la pena di indagare più a fondo. Un modo abbastanza comune per rappresentare la significatività di uno studio è il P-value. Semplificando un po’, il P-value rappresenta la probabilità che il risultato trovato sia dovuto al caso, invece che al fenomeno in esame. Di solito progettando l’esperimento si decide di voler raggiungere un particolare P-value, ad esempio l’1% (cioè, vogliamo una probabilità del 99% che il fenomeno non sia casuale), e si decide di conseguenza quanto grande deve essere il campione; in altri casi le dimensioni del campione non sono sotto il nostro controllo e la significatività dello studio viene calcolata a posteriori.
Per tornare all’esempio precedente, P rappresenta la probabilità che, prendendo a caso sei persone raffreddate e dividendole in due gruppi di tre, quelle di un gruppo guariscano (per puro caso) in meno tempo rispetto a quelle dell’altro. Si capisce come non sempre sia facile fare i conti, ma in generale più sono i soggetti, più significativo sarà il risultato e più basso P. Nell’ipotesi che la probabilità sia diciamo del 20%, la conclusione del nostro studio dovrebbe essere riportata più o meno così:

«In uno studio su quattro soggetti affetti da rinofaringite virale acuta, la somministrazione orale di 500 mg di Stobèn sciroppo ha ridotto della metà il tempo per la guarigione rispetto al placebo (P = 0,2)»

Chi legge capisce immediatamente che il nostro esperimento non serve a niente: può darsi che lo sciroppo sia davvero efficace contro il raffreddore, ma questo studio non basta a dimostrarlo dato che c’è ben il 20% di probabilità che il risultato sia dovuto al caso. Bisogna chiedere un altro finanziamento e rifare l’esperimento con più pazienti per ottenere finalmente un risultato “statisticamente significativo”.

Tutti questi accorgimenti sono necessari per evitare che, in perfetta buona fede, vengano commessi errori. Per la complessità dei fattori in gioco, la possibilità di valutazioni errate è molto più frequente di quanto si possa immaginare e richiede controlli costanti in tutti i campi della medicina.

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