Il punto sulle terapie domiciliari

Antonio Crisafulli è medico, professore associato di Fisiologia umana

La pandemia causata dal virus SARS-CoV-2 ha evidenziato, tra le altre problematiche, la necessità di assistere in maniera efficace a domicilio i malati non gravi e, quindi, di potenziare la medicina territoriale. Riuscire a curare i malati a domicilio evita di sovraccaricare gli ospedali e le terapie intensive in particolare, che rappresentano un vero e proprio “collo di bottiglia” del sistema sanitario. Inoltre, per molte persone la cura domiciliare è psicologicamente preferibile all’ospedalizzazione, soprattutto quando si tratta di persone anziane che risentono di cambiamenti repentini nella loro quotidianità. C’è infatti da considerare che sentire la presenza dei propri affetti è essa stessa una forma di cura e che il medico di famiglia rappresenta spesso una figura amichevole. Inoltre, pur essendo ad oggi la vaccinazione il metodo dimostratosi di gran lunga più efficace per combattere le ospedalizzazioni e i decessi dovuti alla pandemia, alcune persone non possono o non vogliono essere vaccinate, ed anche per loro è utile avere delle opzioni terapeutiche praticabili a domicilio. La ricerca di terapie efficaci e facilmente somministrabili a casa del paziente è dunque più che ragionevole; tuttavia, con cadenza periodica, durante questa pandemia sono state proposte terapie farmacologiche prive di validazione clinica o evidenza di efficacia. Ad inizio pandemia, in assenza di qualunque informazione sull’efficacia dei farmaci contro il SARS-CoV-2, la somministrazione di medicinali non testati poteva apparire ragionevole a scopo emergenziale e/o compassionevole. Oggi, ad oltre un anno dall’inizio di questa emergenza, i trial clinici hanno permesso di testare la reale efficacia di molte di queste terapie, per cui procedere alla cieca non è più ammissibile.

Purtroppo la diffusione della pandemia è stata accompagnata da una preoccupante diffusione della disinformazione sulle cure. Spesso si sono presi come buoni i risultati di studi preliminari e con campioni poco numerosi. A volte sono stati ritenuti autorevoli i pareri forniti da medici e scienziati che non portavano nessun dato scientifico a sostegno delle loro ipotesi, dimenticandosi che in ambito scientifico il principio di autorità non è accettato; per cui un parere, per quanto autorevole, rimane un parere se non è supportato da dati condivisi e verificabili da tutta la comunità scientifica. L’informazione, che è stata poi amplificata dai media tradizionali e dai social, ha contribuito a diffondere questo genere di disinformazione [1].

Prima di iniziare con il fare il punto sulla situazione, l’autore di questo articolo vuole puntualizzare che in quest’ambito la ricerca è in rapida evoluzione, per cui non è escluso che si possa assistere ad importanti evoluzioni nella terapia del Covid-19 in breve tempo.

Per iniziare, è utile ricordare che la malattia causata dal SARS-CoV-2 comprende un ampio spettro di situazioni cliniche [2]. Si va infatti dai soggetti asintomatici o paucisintomatici – che possono rappresentare quasi la metà dei soggetti – a casi sintomatici. I sintomi che vengono riferiti possono essere indistinguibili da quelli delle comuni malattie virali del tratto respiratorio (febbre, tosse, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari …). Tuttavia, in una minoranza di pazienti, l’evoluzione porta ad una polmonite interstiziale, con insufficienza respiratoria. Inoltre, il quadro può evolvere verso uno stato iper-infiammatorio delle vie aeree, con complicanze trombotiche, l’innesco di fenomeni di coagulazione intravascolare disseminata, e complicanze multiorgano insidiose, tra le quali miocardite, pericardite, encefalite etc. [3,4]. L’ospedalizzazione è necessaria solo nei casi gravi, dove la mortalità rimane ancora piuttosto elevata. Esistono dei fattori di rischio ormai noti per sviluppare le forme più gravi di malattia, che sono: età maggiore di 65 anni, sesso maschile, abitudine al fumo di sigaretta, presenza di patologie croniche come ipertensione, malattie cardiache, pneumopatie, neoplasie, immunodepressione, demenza, obesità, diabete mellito di tipo 1 e 2, insufficienza renale cronica.

Vediamo dunque quali sono le possibili armi terapeutiche utilizzabili a domicilio del paziente, tenendo sempre presente che le terapie farmacologiche sono sempre accompagnate da effetti collaterali più o meno gravi e che, quindi, l’utilizzo dei farmaci deve sempre essere valutato tenendo presente il rapporto rischi/benefici del farmaco stesso.

Iniziamo con il dire che alcuni farmaci che ad inizio pandemia avevano conquistato una discreta visibilità mediatica, alla prova dei fatti non si sono rivelati utili. In particolare, l’idrossiclorochina e l’azitromicina, somministrate da sole o in combinazione, non sono raccomandate dalle più recenti linee guida internazionali [5,6], nazionali [7], né dalle linee guida emanate dal nostro ministero [8], poiché diversi trial clinici ne hanno dimostrato l’inefficacia o, addirittura, la potenziale pericolosità [1,9,10]. Le raccomandazioni di NON USO riguardano sia il loro utilizzo domiciliare che quello ospedaliero, con la solo eccezione dell’Azitromicina, che può essere utilizzata nei pazienti con polmonite da Covid-19 in cui sia accertata una superinfezione da batteri sensibili a questo antibiotico.

Discorso a parte meritano le eparine a basso peso molecolare, che sono farmaci ad azione anticoagulante comunemente usati nella chirurgia e nelle patologie dove il rischio di formazione di coaguli (trombi) nel sistema circolatorio è elevato (per esempio: infarto, angina, ictus etc.). Questi farmaci non hanno azione antivirale, cioè non hanno nessuna influenza sulla replicazione del SARS-CoV-2. Tuttavia, data la discreta incidenza di fenomeni trombotici nei pazienti con malattia severa, il loro utilizzo trova un razionale in questo tipo di paziente oppure nei soggetti che, per vari motivi, siano cronicamente allettati. Il loro uso non è quindi raccomandato nella routine delle cure domiciliari.

I cortisonici hanno invece guadagnato ampio consenso per la terapia degli stati iper-infiammatori da Covid-19 ed hanno consentito di abbassare in maniera significativa la mortalità intraospedaliera. Tuttavia, non devono essere usati negli stadi precoci della malattia poiché possono bloccare la corretta risposta immunitaria contro il virus che, non bisogna dimenticarlo, è la norma nella maggioranza dei soggetti. Per cui, paradossalmente, i cortisonici se somministrati precocemente possono contribuire ad incrementare il tasso di ospedalizzazione. Non sono quindi raccomandati per il paziente non ospedalizzato. Molto interessante è invece il potenziale impiego di cortisonici inalatori, che vengono comunemente usati nella terapia dell’asma bronchiale mediante bombolette che erogano degli “spruzzi” di farmaco nell’apparato respiratorio. Questi farmaci sono facilmente utilizzabili anche a domicilio e sono gravati da minori effetti collaterali rispetto alla somministrazione sistemica dei cortisonici. Un recente studio comparso sulla prestigiosa rivista Lancet ha messo in evidenza come l’uso di Budesonide per via inalatoria entro 7 giorni dall’inizio dei sintomi abbia ridotto in maniera significativa la necessità di ricovero ospedaliero [11]. Questo approccio non è però ancora stato raccolto dalle linee guida ufficiali poiché lo studio, peraltro ancora unico, è stato fatto su un numero limitato di pazienti (146) e quindi mancano ancora evidenze definitive sulla sua reale efficacia.

Anche la somministrazione di integratori vitaminici, in particolare di vitamina D, di cui in passato ci siamo occupati anche su Queryonline [12], non ha dimostrato di essere utile. A questo proposito è tuttavia utile sottolineare che l’integrazione vitaminica raramente è gravata da effetti collaterali importanti, per cui risulta sostanzialmente innocua.

Recentemente, un altro farmaco è balzato alla ribalta delle cronache: l’Ivermectina. Si tratta di un medicinale utilizzato contro l’infestazione di vermi, ma anche contro i pidocchi e la scabbia. I primi trial clinici non hanno confermato la sua efficacia [13], anche se c’è da considerare il fatto che i dati in nostro possesso sono relativi a studi con un ridotto numero di soggetti arruolati e che mancano ancora i risultati di alcuni trial in corso, per cui il suo uso è attualmente limitato a questi studi [6,7].

C’è poi da segnalare come in un recente trial clinico, la colchicina, un farmaco antigottoso con azioni antiinfiammatorie, è risultata essere utile nel ridurre il tasso di ospedalizzazione e i decessi [14]. I risultati sono tuttavia del tutto preliminari e, per quanto di nostra conoscenza, nessun altro studio ha mai confermato questi effetti [7].

Utile sembra invece esser il trattamento sintomatico a domicilio dei casi lievi di Sars-CoV-2. L’approccio non è sostanzialmente diverso rispetto a quello che si impiega per le altre patologie infettive del tratto respiratorio e comprende l’uso di antipiretici, antiinfiammatori, analgesici e antitussigeni per combattere i sintomi più fastidiosi. Un discorso a parte merita l’uso degli antiinfiammatori non steroidei, i cosiddetti FANS, tra i quali si annoverano molecole come l’acido acetilsalicilico, la nimesulide e il celecoxib. Sono tutti farmaci in uso da decenni per un ampio spettro di patologie infiammatorie, la cui capacità antiinfiammatoria è ampiamente dimostrata e di cui si conoscono molto bene gli effetti terapeutici e collaterali. Se somministrati precocemente, questi farmaci potrebbero in teoria riuscire a prevenire lo sviluppo dello stato iper-infiammatorio tipico della forma grave di Covid-19 e quindi ridurre il ricorso alle ospedalizzazioni. In effetti, un recente studio condotto in Italia ha dimostrato che il trattamento precoce con i FANS riduce in maniera significativa il ricorso all’ospedalizzazione nei pazienti trattati a domicilio [15]. Tuttavia, il ridotto numero di pazienti arruolati e la mancanza di conferma da parte di altre ricerche indipendenti, non consentono ancora di poter affermare con sicurezza che il trattamento precoce con FANS abbassi significativamente il rischio di essere ospedalizzati.

L’autore di questo articolo non ha ritenuto opportuno trattare la terapia con plasma convalescente o con anticorpi monoclonali perché si tratta di terapie al momento limitate all’ambito ospedaliero. Ci siamo già occupati di plasma convalescente su Queryonline [16], evidenziandone la sostanziale scarsa efficacia, confermata anche da una recente living review con metanalisi sulla Cochrane Library e da un trial clinico su pazienti non ospedalizzati a rischio di sviluppare la forma grave di malattia [17,18]. Riguardo gli anticorpi monoclonali, pochi giorni fa il ministero ha emanato una circolare in cui si specifica che, a partire dal 10/08/2021, sarà possibile il “Trattamento della malattia da coronavirus 2019 (Covid-19) lieve o moderata, negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni non ospedalizzati per Covid-19 … pertanto tenuto conto della disponibilità di nuovi prodotti, si invitano i referenti regionali a procedere all’abilitazione delle strutture sanitarie autorizzate…”. Sembra dunque confermato che tali trattamenti potranno essere eseguiti solo in specifiche strutture sanitarie autorizzate e non a domicilio. La nota ministeriale è visionabile in questo link.

A questo punto è utile evidenziare un problema: ad oggi non esistono antivirali specifici contro il Sars-CoV-2. Cioè, non esistono farmaci in grado di bloccare in maniera efficace la replicazione del virus nel nostro organismo, con l’eccezione degli anticorpi monoclonali, che però sono limitati all’ambito ospedaliero. Questa mancanza di farmaci non è dovuta ad una inerzia della ricerca scientifica, ma al fatto che, purtroppo, gli antivirali usati contro altri tipi di virus si sono dimostrati inefficaci contro il Sars-CoV-2. In particolare, si sono dimostrati inutili le preparazioni a base di Lopinavir-Ritonavir, che sono farmaci antivirali impiegati contro l’HIV. Discorso simile può essere fatto per il Remdesivir, sviluppato in passato contro il virus Ebola. Allo stato attuale tale farmaco non è raccomandato. Inoltre, il Remdesivir deve essere utilizzato per via endovenosa, per cui non si presta alle terapie domiciliari. La difficoltà nel mettere a punto antivirali realmente efficaci contro il nuovo coronavirus è stata rimarcata anche dalla prestigiosa rivista Science [19], che ha evidenziato come la strategia di riproporre farmaci già usati contro altri virus non abbia ancora condotto ad un qualche trattamento efficace per il Covid-19. Insomma, sembra che le “scorciatoie farmacologiche”, che consentirebbero di risparmiare tanti soldi in termini di ricerca farmacologica, ad oggi non abbiano prodotto risultati apprezzabili. Nel frattempo, c’è da considerare che la ricerca di farmaci antivirali specifici non si è affatto fermata; al contrario, sono in corso diversi trial clinici i cui risultati si dovrebbero avere tra i prossimi autunno e inverno. In attesa di questi risultati, si vuole portare l’attenzione su un farmaco che, almeno nelle promesse, potrebbe rappresentare un’efficace terapia antivirale specifica contro il Sars-CoV-2 che può essere assunta a domicilio: il Molnupiravir, un mutageno in grado di causare errori durante la formazione di nuovo RNA virale e che, dagli studi preliminari, risulta in grado di inibire notevolmente la replicazione virale [20]. Il farmaco pare essere ben tollerato e con pochi effetti avversi. Un trial clinico è stato autorizzato anche in Italia e risulta essere attualmente in fase 3.

In sintesi:

• Ad oggi (20 agosto 2021), non esistono farmaci antivirali specifici assumibili a domicilio in grado di bloccare la replicazione del Sars-CoV-2.
• La somministrazione di anticorpi monoclonali, che possono essere considerati farmaci antivirali specifici, è limitata all’ambito ospedaliero ed il loro uso è ancora in fase sperimentale.
• Esistono farmaci utilizzabili e, di fatto, già ampiamente utilizzati a domicilio per controllare i maggiori sintomi legati ai casi lievi/moderati di Covid-19. Questi farmaci sono sintomatici, cioè controllano i sintomi e, teoricamente, potrebbero controllare lo sviluppo dello stato iper-infiammatorio della malattia se somministrati prima del suo sviluppo, riducendo così il tasso di ospedalizzazione. Mancano tuttavia prove concrete a favore della loro reale efficacia nel controllo dell’evoluzione della malattia.
• Crediamo quindi che, allo stato attuale, promettere di guarire dalla malattia dovuta all’infezione da Sars-CoV-2 con le sole cure domiciliari precoci sia un messaggio fuorviante.

Per concludere, in attesa di novità farmacologiche in grado di cambiare significativamente la prognosi del COVID-19 nei pazienti a rischio, è nostra opinione che al posto del termine “terapia” domiciliare si dovrebbe usare “assistenza” domiciliare del paziente, che dovrebbe comprendere insieme alla somministrazione di farmaci sintomatici, anche una corretta valutazione dell’idratazione e dello stato di nutrizione del paziente, un costante monitoraggio dei parametri vitali (saturazione di ossigeno in primis) e una rivalutazione costante delle eventuali patologie preesistenti e della loro terapia, che non andrebbe mai sospesa [7,21]. Non bisogna infatti dimenticare che le prognosi peggiori le hanno i pazienti più anziani e con il fisico già parzialmente compromesso da altre patologie. Per attuare un tipo di assistenza del genere è indispensabile una organizzazione capillare ed efficiente della medicina territoriale

Per approfondire

• [1] Cazzolla M. et al. Disputes over the production and dissemination of misinformation in the time of Covid-19. Respir Med. 2021 Jun; 182: 106380.
• [2] Shoaib N. et al. Covid-19 severity: Studying the clinical and demographic risk factors for adverse outcomes. PLoS One 2021 Aug 11;16(8):e0255999.
• [3] Krishnan A. et al. A narrative review of coronavirus disease 2019 (Covid-19): clinical, epidemiological characteristics, and systemic manifestations. Intern Emerg Med 2021 Jun;16(4):815-830.
• [4] Sah p. et al. Asymptomatic Sars-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis. PNAS  2021 118 (34) e2109229118.
• [5] Infectious Disease Society of America Covid-19 guidelines. Last updated: 25/06/2021 https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/
• [6] A living WHO guideline on drugs for Covid-19. https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379
• [7] Bassetti M. et al. Clinical Management of Adult Patients with Covid-19 Outside Intensive Care Units: Guidelines. Infect. Dis. Ther. published online 30 July 2021. From the Italian Society of Anti-Infective Therapy (SITA) and the Italian Society of Pulmonology (SIP)
• [8] https://www.salute.gov.it/portale/news/p3_2_1_1_1.jsp?lingua=italiano&menu=notizie&p=null&id=5449
• [9] Oldenburg C.E. et al. Effect of Oral Azithromycin vs Placebo on Covid-19 Symptoms in Outpatients With Sars-CoV-2 Infection. JAMA 2021;326(6):490-498.
• [10] Recovery collaborative group. Azithromycin in patients admitted to hospital with Covid-19 (Recovery): a randomised, controlled, open-label, platform. Trial Lancet 2021; 397: 605–12.
• [11] Ramakrishnan S. et al. Inhaled budesonide in the treatment of early Covid-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial. Lancet 9 (7), 763-772, July 01, 2021.
• [12] https://www.queryonline.it/2021/02/16/ma-la-vitamina-d-serve-davvero-contro-la-covid-19-facciamo-ordine/
• [13] López-Medina E. et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild Covid-19. JAMA 2021;325(14):1426-1435.
• [14] Tardif J.C. et al. Colchicine for community-treated patients with Covid-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet Volume 9, Issue 8, 924-932, August 01, 2021
• [15] Suter F. et al. A simple, home-therapy algorithm to prevent hospitalisation for Covid-19 patients: A retrospective observational matched-cohort study. EClinicalMedicine 37 (2021) 100941.
• [16] https://www.queryonline.it/2021/04/13/a-che-punto-siamo-con-il-plasma-convalescente/
• [17] https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD013600.pub4/full
• [18] Korley F.K. et al. Early convalescent plasma for high-risk outpatients with Covid-19. NEJM, published online August 18, 2021.
• [19] Edwards A. and Hartung I.V. No shortcuts to Sars-CoV-2 antivirals. Science July 2021, 373 (6554), 488-489.
• [20] Kabinger F. et al. Mechanism of molnupiravir-induced Sars-CoV-2 mutagenesis. Nature Structural & Molecular Biology published online 11 August 2021.
• [21] Donno D.R. et al. How to Treat Covid-19 Patients at Home in the Italian Context: An Expert Opinion. Infect. Dis. Rep. 2021, 13, 251–258.

Immagine di Brandon Giesbrecht da Flickr, licenza Creative Commons CC BY 2.0