Terapia per la malattia di Alzheimer: una questione di metodo tra utilitarismo e moralità scientifica

Articolo di Sergio Della Sala (con interventi di Stefano Cappa, Luca De Fiore e Silvio Garattini)

Il 7 giugno scorso un farmaco per il trattamento della Malattia di Alzheimer è stato approvato per la commercializzazione dall’agenzia che regolamenta i farmaci USA, la Food and Drug Administration – FDA. Si tratta di un anticorpo monoclonale interamente umano, prodotto dalle case farmaceutiche Biogen e Eisai, somministrato per iniezione, che si chiama aducanumab (nome commerciale Aduhelm). La terapia che tutti aspettavamo! Questa decisione è stata accolta favorevolmente dalla Società Italiana di Neurologia e salutata come svolta storica dall’Associazione Italiana Malattia di Alzheimer, ma è stata ritenuta “intellettualmente insultante” da altri ricercatori e osservatori. Le tappe che hanno portato all’approvazione del farmaco sono elencate in Tabella 1.

Ho studiato gli effetti cognitivi della Malattia di Alzheimer per oltre 40 anni della mia vita professionale. Prima come neurologo clinico e poi come neuroscienziato accademico. Ho visto l’imbarazzo, l’angoscia, la paura, la rabbia, la disperazione e poi l’apatia e l’assenza negli occhi dei pazienti. Ho ascoltato la sofferenza, lo scoramento, l’incomprensione e la solitudine dei loro familiari; li ho ammirati per la loro abnegazione e per la loro sollecitudine, che si trasformava in sconcerto, in capitolazione, in insanabile dolore intimo. Impotente. La speranza per una terapia che fermi la progressione della malattia, pur frustrata da promesse non mantenute e innumerevoli fallimenti [1], è rimasta sempre viva. Per questa ragione, sono stato felice per l’annuncio dell’approvazione dell’aducanumab. La mia gioia però è stata notevolemente affievolita dalla procedura seguita per l’approvazione, dai conflitti che hanno caratterizzato la procedura, dall’analisi dei dati disponibili, dalle dimissioni per protesta di alcuni membri del comitato scientifico della stessa FDA e dal prezzo esorbitante dettato dall’industria farmaceutica. Non è raro che idee ragionevoli e programmi basati su dati preliminari promettenti si scontrino con risultati clinicamente non significativi. Le principali critiche a questa decisione, e i controargomenti usati per confutarle, sono elencate in Tabella 2.

Il trattamento si basa sull’idea che una proteina che si accumula nel cervello delle persone affette da Malattia di Alzheimer, e che si chiama Beta-Amiloide, sia la causa della malattia, e che l’aducanumab sia in grado di contrastarla. Non tutti i ricercatori sono concordi nel ritenere che questa sia la via maestra per cercare una terapia farmacologica che contrasti la progressione della malattia. Ma in questa sede non ci interessa tanto la discussione nel merito, quanto quella sul metodo. La FDA ha approvato l’uso del farmaco con una procedura accelerata.

Questa procedura d’urgenza si usa quando ci sono elementi per presupporre miglioramenti significativi della salute pubblica, che sarebbe opportuno non rinviare nonostante vi siano incertezze sull’efficacia clinica. È la procedura usata per approvare i vaccini anti-Covid-19. La rapidità nell’approvazione dei vaccini era oltremodo giustificata, anche se gli Stati Uniti hanno chiamato la loro ricerca vaccinale Operation Warp Speed, che suona più come una storia di James Bond che come un percorso scientifico. Ma adesso la velocità è entrata a far parte della nostra concezione della scienza, che invece ha tempi lenti per poter accumulare evidenze solide.

Anche perchè prima di approvare l’uso commerciale di un farmaco, sarebbero opportuni studi indipendenti che riproducano gli effetti positivi dichiarati dalle case farmaceutiche. Per esempio, un altro farmaco che nel recente passato è stato somministrato per alleviare gli effetti cognitivi della Malattia di Alzheimer, il donepezil, dimostrava effetti molto più marcati negli studi finanziati dalle case farmaceutiche che in quelli indipendenti. [2]

La decisione della FDA alimenta speranze perchè sembra offrire una soluzione terapeutica per una malattia devastante per la quale non esistono farmaci efficaci (si veda il cauto ottimismo di Stefano Cappa, Box 1), ma desta preoccupazione per l’approvazione di un farmaco, basata su dati ambigui, con risultati clinicamente poco rilevanti, e contro il parere degli stessi esperti della FDA (si veda il parere documentato di Luca De Fiore, Box 2). In situazioni di incertezza, come quella sull’efficacia clinica degli anticorpi monoclonali anti beta-amiloide per tutti i pazienti affetti da Malattia di Alzheimer, sempre di più le decisioni delle agenzie dei farmaci sembrano guidate da opportunità politiche piuttosto che dalla richiesta di dati solidi. Questo potrebbe influire anche sul metodo di valutazione di future (si vedano le preoccupazioni di Silvio Garattini, Box 3).

Ne Il Rosso e il Nero, Stendhal scriveva che

La politica nella letteratura è comeun colpo di pistola nel bel mezzo di un concerto”;

lo stesso si può dire per la scienza. Vale la pena di irrompere con considerazioni politiche nel meraviglioso percorso di costruzione della conoscenza della scienza per rincorrere utilitarismi basati su evidenze dubbie e su percorsi metodologicamente eccepibili?

Note

  • [1] Cummings J, Lee G, Ritter A, Sabbagh M, Zhong K. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Jul 16;6(1):e12050. doi: 10.1002/trc2.12050.
  • [2] Killin, L. O., Russ, T. C., Starr, J. M., Abrahams, S., & Della Sala, S. (2014). The effect of funding sources on donepezil randomised controlled trial outcome: a meta-analysis. BMJ Open, 4(4), e004083; si veda anche in italiano: https://www.cicap.org/n/articolo.php?id=276155

 

Tabella 1. Tappe che hanno condotto all’approvazione di aducanumab (nome commerciale Aduhelm)
prodotto da Biogen e Eisai per il trattamento della Malatta di Alzheimer

Data Evento Fonte
6-10 marzo 2013 11th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD 2013), Firenze: vengono presentati i dati di studi precilici promettenti. 1
2 dicembre 2014 Biogen annuncia che lancerà la fase 3 (clinica) della sperimentazione. 2 
20 marzo 2015 12th International Conference on Alzheimer’s and Parkinsons’s Diseases, Nizza: Biogen annuncia che il farmaco riduce le placche di Amiloide.  3 
Agosto 2015 Iniziano due trial di efficacia, identici, in fase 3 (clinica): 221AD301 ENGAGE e 221AD302 EMERGE. 4 
21 marzo 2019 Gli studi EMERGE e ENGAGE vengono terminati perché una “analisi di futilità” (che si fa per verificare se valga la pena continuare il trial) ha dimostrato che i dati disponibili al 26/12/ 2018, su 1,748 pazienti trattati non indicava effetti benefici del farmaco. 5, 6

 

22 ottobre 2019 Biogen e Eisai annunciano che, siccome una rianalisi dei dati della fase 3 dello studio EMERGE ha fornito esito positivo, avendo consultato la FDA, chiederanno l’approvazione per la distribuizione del farmaco (regulatory approval). 7 
6 novembre 2020 Il comitato scientifico di consulenza della FDA offre il suo parere non vincolante bocciando la proposta di approvazione di aducanumab, con 10 voti contrari, uno indeciso e nessuno a favore. 8
5 maggio 2021 L’Institute for Clinical and Economic Review (ICER), istituto indipendente che analizza le evidenze disponibili, valuta come “insufficiente” l’effetto clinico sulla salute dei pazienti prodotto da aducanumab. 9 
7 giugno 2021 La USA Food and Drug Administration (FDA) approva con procedura accelerata il farmaco Aduhelm (aducanumab) di Biogen e Eisai per il trattamento della Malatta di Alzheimer. 10, 11, 12
9-10 giugno 2021 Tre membri del comitato scientifico di consulenza della FDA si dimettono per protesta contro l’approvazione di aducanumab per uso commerciale. 13, 14, 15 
17 giugno 2021 Il primo paziente riceve il trattamento con Aduhelm 16
17 giugno 2021 Il senatore US Joe Manchin chiede la rimozione dei vertici della FDA 17

 

Tabella 2. Approvazione di aducanumab (Biogen e Eisai) per il trattamento
della Malatta di Alzheimer:
Pro e contro

Punti critici Controargomenti Fonti
1 Effetti collaterali: circa il 40% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco ha sviluppato edema cerebrale, cioè un rigonfiamente del cervello che si imbeve di liquidi. I frequenti effetti collaterali, in particolare edema cerebrale, si risolvono in 4-16 settimane, e perlopiù non sono gravi. 1, 2

 

2 La teoria della cascata amiloide, cioè che la Malattia di Alzheimer sia dovuta ad eventi che si sprigionano dall’accumulo di amiloide nel cervello, è stata criticata da parte della comunità scientifica. E trattare le placche di Amiloide potrebbe essere un intervento inutile, in quanto tardivo.

Anche i suoi sostenitori sono diventati via via più cauti.

Aducanumab riduce le placche di amiloide cerebrali in 2/3 dei pazienti trattati. E altri anticorpi monoclonali hanno dimostrato un’efficacia clinica in alcuni trial in fase 2. 3, 4, 5

 

 

3 L’approvazione di un nuovo farmaco richiede un processo lungo e sistematico, in cui solo casi eccezionali permettono l’uso di end-point surrogati (cioè non misure cliniche, ma in questo caso l’intervento sull’accumulo di amiloide) invece di chiari risultati clinici (in questo caso l’effetto sull’amiloide invece della riduzione o del rallentamento dei sintomi cognitivi della malattia). Il farmaco riempie un vuoto e copre un bisogno urgente per un ingente numero di pazienti e per le loro famiglie. Le scorciatoie legislative e metodologiche sono state pensate per situazioni come questa. 6
4 Il farmaco è difficile da somministrare. Richiede somministrazione endovenosa di circa 1 ora al mese in centri specializzati e monitoraggio permanente. L’alternativa è non avere il farmaco. 7 
5 Il farmaco è stato immesso sul mercato ad un prezzo estremamente oneroso. Il costo annuo è di 56,000 dollari per paziente. La casa farmaceutica sostiene che il prezzo sia equo ed adeguato. 8
6 L’uso commerciale del farmaco è stato approvato per tutti i pazienti con una diagnosi di Malattia di Alzheimer, anche se i dati indicano che solo un sottogruppo, negli stadi molto precoce della malattia, potrebbe beneficiarne. Si scoprirà con il tempo se il farmaco porta benefici a tutti i pazienti o solo ad alcuni di loro. 9 
7 Il comitato scientifico di consulenza della FDA ha dato parere nettamente sfavorevole all’approvazione. I dati non sono ideali, ma questo è il meglio che abbiamo. 10 , 11

 

8 Viene consigliato di assumere il farmaco ad ‘alto dosaggio’ perché in uno dei due trial clinici e solo ad alte dosi si sono osservati effetti benefici. Si minimizza il risultato che il gruppo ad alto dosaggio nel secondo trial ha conseguito risultati peggiori del gruppo placebo. Aducanumab è il primo farmaco che mostra qualche effetto nel rallentamento del corso della malattia. 12 
9 I dati aggiuntivi che hanno trasformato i risultati di uno dei due trial da nulli a positivi non sono stati pubblicati e quindi non sono stati messi a disposizione della comunità scientifica, che non ha avuto la possibilità di studiarli o verificarli. È vero che i dati aggiuntivi non sono stati pubblicati né messi a disposizione della comunità scientifica, ma sono stati presentati alla FDA.
10 L’approvazione non è basata sull’efficacia clinica, ma su “endpoint” secondari, cioè sulla dissoluzione della placche di Amiloide. L’uso clinico e diffuso dell’aducanumab permetterà di dimostrare un ruolo causale della Amiloide. 13, 14

 

11 La FDA ha autorizzato l’uso del farmaco adesso e concesso alle case farmaceutiche 9 anni per dimostrare l’efficacia clinica del farmaco, durante i quali ne è permessa la commercializzazione. Se il farmaco dimostrerà di non funzionare come sperato, l’FDA avrà il potere di toglierlo dal mercato. 15 
12 L’Alzheimer Association non ha dichiarato un conflitto d’interesse, pur avendo ricevuto sostanziosi finanziamenti proprio dalla Biogen. L’Alzheimer Association, e molte altre associazioni di pazienti e di loro famigliari hanno salutato con entusiasmo l’approvazione del farmaco, che offre loro qualche speranza di terapia. 16, 17, 18, 19 
13 La ricerca sulla Amiloide prenderà nuovo vigore ma altre linee di ricerca ne soffriranno. Un ulteriore fallimento avrebbe scoraggiato ogni futuro investimento sulla ricerca farmacologica per una terapia per la Malattia di Alzheimer. 20 

 

BOX 1. Le ragioni di cauto ottimismo

di Stefano Cappa, Professore di Neurologia e Direttore del Cognitive Neuroscience (ICoN) Center, Istituto Universitario di Studi Superiori (IUSS).

Cosa pensi dell’approvazione di aducanumab da parte della FDA?

Il principio che ci deve guidare è sempre: Chiedere le prove. Quali sono le evidenze? Nel caso di aducanumab, le evidenze che sono state rese disponibili hanno prodotto conclusioni differenti, che vanno da reazioni entusiaste a critiche feroci. Ci troviamo quindi sul terreno scivoloso delle opinioni circa le evidenze disponibili.

Io considero l’approvazione della FDA un’eccellente opportunità per la ricerca farmacologica sulla Malattia di Alzheimer. La mia preoccupazione è che un esito negativo avrebbe arrestato gli investimenti in ogni futura ricerca clinica sulla terapia per la Malattia di Alzheimer.

Non ritieni che i dati presentati siano insufficienti?

Sono convinto che ci siano segnali positivi negli studi che dimostrano la “pulizia” del cervello dalla Beta-amiloide. Questi indicatori positivi sono però annacquati da numerosi fattori che contribuiscono al rumore di questi trial clinici (per esempio diagnosi inaccurate) che spesso risultano in fallimenti dei trial (anche se ci sono sporadici successi).

Non nego che l’effetto clinico riportato negli studi sia modesto. Ma, data l’assenza di alternative terapeutiche efficaci nel rallentare gli effetti di questa malattia devastante, ogni indizio promettente di un possibile miglioramento è estremamente benvenuto.

L’approvazione copre tutti i potenziali pazienti, ma i dati sembrano indicare una seppur debole efficacia solo in alcuni di loro. È vero?

Dato che il farmaco sembrerebbe più efficace all’inizio del decorso della malattia, un’attenta introduzione di questa terapia nella pratica clinica potrebbe dare un notevole impulso alla ricerca di una diagnosi precoce che si estenda oltre i centri specializzati. Una priorità indicata dalla ricerca recente, ad esempio, è la quantificazione del rischio di progressione nelle cosiddette fasi prodromiche e precliniche: un deciso incremento delle conoscenze in questo ambito è necessario per valutare gli effetti di qualsiasi intervento, farmacologico e non.

Cosa ti auguri che succeda adesso?

Spero che potremo contare sulla saggezza combinata delle industrie farmaceutiche, delle agenzie regolatorie, e delle associazioni dei famigliari dei pazienti che, lavorando in sinergia, potrebbero realizzare progetti sostenibili.

Non temi che l’abbandono di standard rigidi di efficacia apra la porta a commercializzazioni sconsiderate ed alimenti false speranze?

Credo che la definizione di standard adeguati sia nell’interesse di tutti gli stakeholders, dai pazienti alle aziende coinvolte: come di regola, è importante che una visione di lungo periodo prevalga sugli interessi immediati. Speriamo bene.

 

BOX 2. Il parere del Dr Luca De Fiore, Direttore generale de Il Pensiero Scientifico Editore. Past-president Network Italiano Cochrane.

Allora è stata trovata una cura per la Malattia di Alzheimer?

Il 7 giugno 2021 l’agenzia governativa statunitense che regola l’immissione in commercio di prodotti farmaceutici e alimentari ha approvato aducanumab per il trattamento dei pazienti con Malattia di Alzheimer. Per rendere più veloce il percorso approvativo, la Food and Drug Administration (FDA) ha fatto ricorso alla modalità di approvazione accelerata, riservata a farmaci indicati per una malattia grave o che siano potenzialmente in grado di fornire un beneficio terapeutico significativo rispetto ai trattamenti esistenti.

Cosa significa “approvazione accelerata”?

Questa procedura prevede che possa essere approvato un farmaco anche sulla base dei risultati di studi che dimostrino un effetto su un esito surrogato che è “ragionevolmente probabile” possa predire un beneficio clinico per i pazienti.

Cosa s’intende con esito surrogato?

Quando si imposta il protocollo di una ricerca clinica, i ricercatori devono decidere a priori in base a quali criteri sarà stabilito se il trattamento oggetto di studio è efficace: possono essere scelti esiti (endpoint) veri o esiti surrogati. Un esempio può aiutarci a capire meglio: dopo la somministrazione di un medicinale, la riduzione della mortalità per infarto miocardico è un esito vero, mentre la riduzione dei livelli di colesterolemia è un esito surrogato (perché non è detto che una minore concentrazione di colesterolo nel sangue riduca di per sé la mortalità). Nel caso di aducanumab, viene presentato dalla FDA come il primo trattamento diretto a intervenire sulla fisiopatologia sottostante la Malattia di Alzheimer: la presenza di placche di proteina beta-amiloide nel cervello. Gli studi clinici condotti con aducanumab sarebbero primi a dimostrare una riduzione di queste placche che si presume possa portare a un controllo del declino cognitivo nelle persone sofferenti di questa forma di demenza.

Come si è dipanato il percorso di approvazione?

Il programma di ricerca clinica previsto per aducanumab consisteva in due studi clinici di fase 3. Uno studio ha raggiunto l’endpoint primario, mostrando una riduzione del declino clinico. Il secondo studio non ha raggiunto l’endpoint primario. “In tutti gli studi in cui è stato valutato – ha invece precisato la FDA – aducanumab ha ridotto in modo coerente e molto convincente il livello delle placche amiloidi nel cervello. Prevediamo che la riduzione della placca amiloide si tradurrà in una riduzione del declino clinico.”[1]

I due studi registrativi avevano un disegno simile, in doppio cieco, controllati con placebo, e intendevano valutare aducanumab ad alte e basse dosi (studio 301 ENGAGE e studio 302 EMERGE, entrambi non pubblicati, anche perché sono stati interrotti “per futilità”, espressione che identifica l’assenza di risultati significativi). Gli studi erano stati avviati dopo che uno studio di fase 1b sulla sicurezza e sulla determinazione della dose aveva dimostrato un’adeguata sicurezza del farmaco.[2] L’agenzia regolatoria statunitense ha mostrato molta soddisfazione per l’approvazione di questo anticorpo monoclonale sottolineando l’importanza di poter offrire ai malati e ai loro familiari una prospettiva di controllo della malattia.

Ci sono state critiche alla decisione della FDA?

Un comitato di consulenza dell’agenzia americana – il Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee – si era riunito nel novembre 2020 per riesaminare gli studi clinici su aducanumab e discutere le evidenze che l’azienda produttrice aveva portato a sostegno della domanda di approvazione.

La prima osservazione degli esponenti del comitato ha riguardato la possibilità che una nuova terapia sia approvata sulla base di un solo studio che ha raggiunto risultati positivi.[3] Fino a non molti anni fa, erano necessari risultati positivi in almeno due studi per dimostrare l’efficacia di una terapia. È stata necessaria l’approvazione di una nuova legge negli Stati Uniti per modificare questa regola: dal 1997 il Federal Food, Drug, and Cosmetic Act consente di approvare un nuovo farmaco sulla base delle prove di un singolo studio.

Inoltre, in un articolo pubblicato sulla rivista dell’associazione dei medici statunitensi, alcuni tra gli esponenti del comitato hanno sottolineato che l’azienda sponsor ha collaborato con la FDA per analizzare ulteriormente lo studio 302 e mettere a fuoco risultati statisticamente significativi nel gruppo di pazienti trattato con l’anticorpo monoclonale ad alto dosaggio rispetto al gruppo che ha ricevuto il placebo. Questo irrituale lavoro condiviso tra l’istituzione e l’azienda produttrice sarebbe a parer loro destinato a “compromettere sostanzialmente l’obiettività della FDA nella revisione della nuova domanda di approvazione del prodotto.” Questa eccessiva “confidenza” è stata pesantemente criticata anche da Public Citizen, una delle organizzazioni statunitensi più attive nella difesa dei diritti dei cittadini.[4]

Ancora, le critiche si sono concentrate sulle cosiddette analisi a posteriori, vale a dire tutte quelle analisi statistiche non previste nel protocollo di ricerca che possono essere effettuate dopo la conclusione della raccolta dei dati. “L’analisi post hoc di studi che modificano le popolazioni di interesse, i punti finali o i metodi di analisi introducono quelli che possono essere considerati rischi inaccettabili per la validità statistica e il rigore scientifico degli studi”. È buona prassi non considerare i risultati di queste analisi per operare scelte o decisioni ma come esercizi di metodo capaci di generare delle ulteriori ipotesi di ricerca. “È come se una persona sparasse contro un muro e poi andasse a dipingere un bersaglio attorno ai fori dei proiettili” ha commentato Scott Emerson, studioso di biostatistica dell’università di Washington.

Infine, sono state avanzate riserve anche sulla sicurezza del farmaco, soprattutto perché la metodologia di analisi degli effetti avversi nella popolazione trattata è stata giudicata poco trasparente.[5]

Ma non si sono accorti di questi potenziali problemi metodologici?

Si, certo. Dieci degli undici componenti del Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee avevano votato contro l’approvazione del farmaco e l’undicesimo si era astenuto. Dopo la decisione della FDA, tre degli esperti si sono dimessi dal comitato di consulenza.[6]

E qual è la posizione delle associazioni dei familiari dei malati?

A dispetto delle critiche avanzate da un’ampia parte della comunità scientifica internazionale, si è alzata la voce delle associazioni dei familiari dei malati che hanno salutato questo controverso passaggio approvativo come un momento di straordinaria importanza per la salute di chi soffre per la malattia di Alzheimer.[7]

Cosa potrà significare l’approvazione di aducanumab?

Per Aaron Kesselheim – che faceva parte del comitato di consulenti ed è tra i tre dimissionari “l’approvazione non ha solo creato un pericoloso precedente per il tipo di prove che una terapia per la Malattia di Alzheimer dovrebbe dimostrare per ottenere il via libera, ma ancora più in generale per l’idea che un’azienda può invertire la rotta e perseguire all’ultimo minuto un’approvazione accelerata quando gli esiti clinici negli studi non raggiungono il livello necessario per la registrazione da parte dell’autorità regolatoria.” [8] Nella sua lettera di dimissioni, Kesselheim – docente di Farmacoepidemiologia e Farmacoeconomia presso la Harvard University – ha sottolineato come la decisione della FDA esponga a pericoli non necessari la salute dei pazienti, comprometta la credibilità dell’agenzia regolatoria, rappresenti un passo indietro nella ricerca di vere innovazioni e metta a rischio la sostenibilità del sistema sanitario. “Per approvare un nuovo trattamento per l’Alzheimer – ha scritto Matthew Herper, uno dei più acuti commentatori delle vicende legate all’uso dei farmaci – la FDA sta riscrivendo le sue regole, una mossa estremamente rischiosa che potrebbe accelerare l’accesso del pubblico ai farmaci ma capovolgere il futuro dell’attività regolatoria, costringendo dopo 114 anni l’agenzia a fare qualcosa di simile alla riprogettazione di un aereo da combattimento mentre sta volando.” [9]

E dal punto di vista economico?

Anche se i due studi condotti si sono concentrati su persone nelle prime fasi della malattia, la FDA ha approvato il farmaco per l’uso da parte di chiunque soffra di Malattia di Alzheimer, nonostante manchino dati su pazienti con malattia avanzata. Questo potrebbe determinare la prescrizione del farmaco ad un numero elevatissimo di persone: quasi sei milioni di statunitensi. Considerato l’alto prezzo del prodotto, si potrebbe ipotizzare una spesa di circa 100 miliardi di dollari l’anno.[10]

Ci sono dei vincoli all’approvazione?

I più ottimisti hanno fatto notare che la FDA ha posto una condizione per l’approvazione del prodotto: l’azienda dovrà disegnare e condurre un nuovo studio randomizzato e controllato per stabilire in modo inequivocabile se i dati riscontrati nell’analisi di un sottogruppo dei pazienti arruolati nello studio approvativo erano affidabili. Ma poco dopo l’annuncio dell’agenzia, l’amministratore delegato di Biogen – azienda produttrice – ha rassicurato tutti: le evidenze dal nuovo studio giungeranno tra nove anni, il tempo per completare il follow-up dei pazienti arruolati. Insomma, tutto il tempo necessario per gratificare gli azionisti dell’azienda e mandare in bancarotta la sanità statunitense. E non solo, purtroppo.

Note

 

BOX 3. Le preoccupazioni del Professor Silvio Garattini, fondatore dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri.

Perchè questa decisione della FDA è controversa?

La ditta Biogen in collaborazione con la giapponese Eisai ha sviluppato questo anticorpo a livello preclinico e clinico fino alla fase finale. La FDA ha dovuto giudicare due studi di fase 3 detti rispettivamente Engage e Emerge che hanno reclutato oltre 3000 pazienti trattati per 78 settimane con un placebo o con varie dosi di aducanumab (3, 6 oppure 10mg/kg di peso corporeo) a seconda della patologia dei pazienti che appartenevano comunque alla categoria “moderata”. Dapprima, nel 2019, dopo aver esaminato i primi 2000 pazienti la Biogen aveva dichiarato che lo studio era sospeso per “futilità” perché, pur essendosi dimostrata una riduzione della beta-amiloide, non si era osservato alcun beneficio cognitivo rispetto al placebo. Tuttavia nel 2020, riesaminando i dati che nel frattempo si erano accresciuti, la ditta ha cambiato parere attraverso una ulteriore analisi che aveva stabilito nello studio Emerge un vantaggio del 22 percento in un piccolo subgruppo di 147 pazienti che erano stati  trattati con la dose più alta. Tuttavia, un analogo gruppo di 116 pazienti dello studio Engage trattato con le stesse alte dosi non aveva avuto alcun beneficio. La FDA ha approvato il farmaco anche se un comitato di esperti convocato per la valutazione dei risultati aveva giudicato con 10 “no” e 1 incerto il supposto beneficio di aducanumab.

La FDA ha usato una procedura rapida per l’approvazione a scapito di standard rigorosi di efficacia. Come è stata accolta questa notizia?

È interessante ricordare che la FDA ha concesso alla Biogen la commercializzazione immediata a condizione che entro 9 anni presenti un terzo studio. La decisione di FDA ha determinato ovviamente entusiasmo da parte di molti commentatori nonché delle associazioni dei pazienti ritenendo che si sia aperto un nuovo ciclo che porterà ad una terapia efficace. Tuttavia, la maggioranza degli esperti statunitensi ha protestato vivacemente contro questa forzatura della FDA in numerosi articoli critici sulle più importanti riviste scientifiche.

Questa procedura di commercializzazione è metodologicamente corretta?

La commercializzazione di aducanumab è un insulto alla metodologia scientifica perché un farmaco va approvato per la sua capacità di recare benefici agli ammalati e non per effetti “surrogati “ come appunto una riduzione della beta-amiloide, anche perché in 25 studi precedenti che avevano testato vari farmaci una riduzione della proteina non aveva prodotto alcun beneficio per i pazienti.

C’è il rischio di alimentare aspettative irrealizzabili?

Le aziende produttrici dei farmaci accentuano i benefici e non considerano i danni che ogni farmaco induce. Nel caso specifico circa il 35 percento dei pazienti trattati sviluppò edema cerebrale e ben il 19 percento microemorragie cerebrali. Si pensi a quanti effetti tossici avranno i pazienti che assumeranno un farmaco inattivo.

Che implicazioni potranno derivare da questa decisione della FDA?

Da un punto di vista generale, questa decisione della FDA potrebbe essere foriera di un rilassamento delle regole per favorire la ripresa economica e potrebbe determinare la richiesta di pari opportunità anche da parte di altre industrie. Diventerebbe impossibile continuare ad aver fiducia. Per i pazienti e per i Servizi Sanitari Nazionali l’impatto economico sarebbe enorme.

Inoltre, il farmaco è stato immesso sul mercato ad un prezzo estremamente elevato.

Il prezzo stabilito per il nuovo prodotto dalla Biogen comporterebbe una spesa di 56.000 dollari per paziente e per anno. Nel 2017 si era calcolato che esistevano nel mondo circa 47 milioni di persone affette da demenza. Se per ogni milione di pazienti anche solo il 10 percento assumesse il farmaco, la Biogen incasserebbe ben 5,6 miliardi di dollari all’anno. Una cifra incredibile per un farmaco che non è clinicamente attivo ed è tossico.

Si dice però che il fatto di avere una cura disponibile offra speranza a pazienti e loro famigliari e alimenti la ricerca futura.

Qualche commentatore ha azzardato l’idea che la FDA abbia voluto dare un segnale di speranza stante la disperazione degli ammalati e delle loro famiglie. La speranza si deve dare aumentando la ricerca scientifica attraverso maggiori risorse per esplorare tutte le nuove ipotesi che la ricerca di base mette a disposizione per la terapia della Malattia di Alzheimer. Più ricerca e meno illusioni!

3 thoughts on “Terapia per la malattia di Alzheimer: una questione di metodo tra utilitarismo e moralità scientifica

  • 25 Giugno 2021 in 13:17
    Permalink

    Ringrazio tutti per questi Pareri, per l’ Etica Scientifica e Professionale con la quale è stato esaminato e narrato il caso, per le testimonianze.

    Rispondi
  • 7 Luglio 2021 in 14:12
    Permalink

    Se al termine dei nove anni di “sperimentazione” il farmaco si dimostrasse inefficace le aziende produttrici (e i membri delle autorità autorizzatrici) potrebbero essere chiamate a risarcire le spese sostenute dal sistema sanitario per l’acquisto dell’Aducanumab?
    Fabrizio MARCELLA

    Rispondi
  • 8 Luglio 2021 in 10:39
    Permalink

    Ottimo lavoro e plauso in particolare al dr Garattini per la chiarezza e la fermezza con cui ribadisce che il progresso scientifico non si fonda su metodi e sperimentazioni di dubbia qualità, e le cui decisioni sono poi demandate a organi che risentono del clamore politico che le contorna.

    Rispondi

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